Em 1985 Ronald Reagan está na Casa Branca e a AIDS/SIDA propaga-se rapidamente, fazendo vítimas sem parar. Em Manhattan, Prior Walter (Justin Kirk) conta a Louis Ironson (Ben Shenkman), que foi seu amante por 4 anos, que está com a doença. Isto faz Louis afastar-se, deixando o namorado doente e solitário, e isto faz sentir-se culpado. Joe Pitt (Patrick Wilson), um advogado mórmon, tem a hipótese de trabalhar em Washington, no Departamento de Justiça, e para isto basta que um influente advogado, Roy Cohn (Al Pacino), pegue no telefone. Ambos estão contra a parede, pois Roy precisa de alguém de confiança, já que está numa situação bem embaraçosa. Joe sente vontade de aceitar o emprego, mas antes precisa falar com sua esposa Harper (Mary-Louise Parker) que passa os dias a tomar Valium e a aprender sexo na teoria. Cohn e Pitt também têm outra coisa em comum: ambos são homossexuais, sendo que o primeiro não assume por razões profissionais e o segundo por viver um conflito interno. No meio disto um anjo convida Prior para ser o profeta da morte.
